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Contexte

L'unité EA 3801 HERVI vise à explorer les liens entre l'hémostase et l'ishémie-reperfusion afin d'établir de nouvelles méthodes thérapeutiques de remodelage vasculaire.

La recherche en hémostase a largement amélioré nos connaissances dans la compréhension des mécanismes menant à l'athérosclérose et à la thrombose, qui conduisent à l'obstruction vasculaire et à l'ischémie. La thrombose veineuse est une conséquence du déséquilibre entre la coagulation plasmatique, tandis que la thrombose artérielle est plutôt une conséquence de l'activation plaquettaire. Dans les thromboses artérielles et veineuses, les cellules endothéliales jouent un rôle crucial, nonobstant de grandes spécificités en fonction des caractéristiques des vaisseaux et des flux.

En se focalisant sur la biologie du Facteur Tissulaire (FT), le principal déclencheur de la coagulation, notre équipe travaille sur le rôle des leucocytes dans l'hémostase : expression du TF par les monocytes et neutrophiles, régulation de l'expression du TF et de la génération de thrombine par les cytokines, relations entre l'hémostase et l'inflammation.

D'un point de vue pharmacologique, la prévention de la thrombose utilise couramment des traitements antiplaquettaires ou anticoagulants. Ces médicaments ne sont pas destinés à restaurer le flux sanguin. La thrombolyse, au contraire, permet la dissolution du caillot, avec une efficacité rapide tant que le caillot est frais et donc sensible à la lyse. La thrombolyse constitue le soin d'urgence primaire dans l'ischémie aigüe, comme l'AVC, afin de restaurer le flux sanguin artériel aussi vite que possible, et de limiter les dommages tissulaires. Les raisons pour lesquelles l'ischémie et la reperfusion peuvent être délétères et peuvent activer la coagulation sont encore mal comprises. De nos jours, aucun traitement ne permet de prévenir ou de limiter les conséquences de l'ischémie.

Les maladies vasculaires artérielles sont le plus souvent la conséquence d'un processus vasculaire athérothrombotique. Ce processus est considéré comme inhérent au vieillessement des individus, mais de nombreuses situations, génétiques ou liées à l'environnement, favorisent le développement et la progression des lésions athérosclérotiques.

Les facteurs de risques artériels sont principalement l'âge, les maladies métaboliques, l'hypertension, l'insuffisance rénale, et le tabagisme. Les manifestations cliniques de l'ischémie peuvent résulter de l'obstruction des artères coronaires, du réseau vasculaire cérébral ou de la vascularisation des membres. Si les mécanismes de bases sont les mêmes, les conséquences sont évidemment très différentes selon les organes. Dans le coeur, une courte période d'ischémie-reperfusion avant une ischémie prolongée, peut activer des voies de protection pour limiter les lésions d'ischémie-reperfusion. Ce paradigme d'un effect protecteur endogène a été décrit sous les termes de "pré-conditionnement ischémique". A l'inverse, une courte période d'ischémie-reperfusion après une ischémie prolongée se réfère à des mécanismes de post-conditionnement, qui s'avère également protectrice vis-à-vis des lésions d'ischémie-reperfusion. Le post-conditionnement, comme le pré-conditionnement, peuvent être mis en évidence par une intervention pharmacologique.

L'imagerie vasculaire utilise des techniques invasives et non-invasives. Ces techniques permettent d'obtenir un diagnostic topographique tout en soignant le patient. Le rétablissement endovasculaire du flux utilise différentes méthodes de remodelage grâce à des dispositifs de dilatation dédiés, des coils et des stents. Si cela est approprié, la thrombectomie est le traitement de première intention pour soigner l'AVC, en plus d'une thrombolyse ou lorsque cette dernière est contre-indiquée. Quand le dispositif intravasculaire est placé, il est obligatoire de prévenir la thrombose immédiate et retardée, avec un risque de saignement acceptable ou, au mieux, sans aucune augmentation du risque. A long terme, une endothélisation des dispositifs est attendue mais elle n'a encore jamais été évaluée en pratique.

De nombreuses études pharmacologiques et essais cliniques ont été réalisés dans le domaine de l'angioplastie coronaire. La plupart des protocoles utilisés en neuro-angioplastie sont extrapolés de la littérature publiée en cardiologie, en l'absence de données spécifiques. Par conséquent, la conduite des procédures peut omettre la spécificité du remodelage neurovasculaire : évaluation du risque de saignement et du risque de récurrence, des conséquences de l'ischémie et de la reperfusion sur l'hémostase et les dommages tissulaires.
Dans le domaine de la maladie artérielle périphérique des membres inférieurs, il est frappant de noter le manque d'études pharmacologiques, en dépit du fait que l'ischémie critique des membres mène à l'amputation du membre inférieur, et par conséquent, génère une invalidité comme pour l'AVC. Lorsqu'aucune technique de revascularisation (stenting ou revascularisation chirurgicale) ne peut être proposée en raison d'une vascularisation distale pauvre, l'amputation est la seule option, mais celle-ci est généralement associée à un haut risque de mortalité. Pour ces "patients sans option", nous avons pu explorer et développer d'autres alternatives intéressantes.

OBJECTIFS

Le but de l'unité EA 3801 HERVI est d'analyser la relation entre l'ischémie, la revascularisation et l'hémostase afin d'améliorer le remodelage vasculaire. Pour atteindre ces objectifs, l’EA 3801 conduit une recherche fondamentale et clinique sur différentes thématiques :

• Biologie du facteur tissulaire, régulation de la génération de la thrombine
• La structure du caillot : Identification de composants structurels, évaluation d'une méthode de caractérisation structurelle par microspectroscopie.
• Le potentiel de la thérapie cellulaire (et d'approches alternatives) : Efficacité de la thérapie cellulaire dans la revascularisation endovasculaire pour améliorer l'angiogénèse périphérique distale.
• La protection endothéliale au cours de l'hypoxie et de l'hypoxie-réoxygénation : Rôle complémentaire des récepteurs P1 et P2.
• Mécanismes de l’ischémie et de la cardioprotection, régulation pharmacologique