Sondes métalliques pour la détection et l’imagerie

Personnel permanent : Cyril Cadiou MC – Juliette Moreau MC – Françoise Chuburu Pr
Personnel temporaire : Volodymyr Malytskyi (Post-Doctorant)

Domaine de recherche

D’un point de vie fondamental, les activités du groupe sont axées sur la chimie de coordination de ligands macrocycliques azotés et polyaminocarboxylates, dans un objectif de développement de sondes pour l’imagerie biologique et médicale. Nous nous intéressons en particulier à (i) l’augmentation de sensibilité des sondes à base de chélates de gadolinium pour l’imagerie IRM, ainsi qu’à (ii) l’obtention de sondes multimodales IRM/optique, associant chélates de gadolinium et fluorophores organiques. Le cas échéant, nous adaptons également ces systèmes à la détection d’espèces d’intérêt biologique ou environnemental, par des matériaux modifiés.

Ces différents aspects s’appuient sur la fonctionnalisation régio-sélective de ligands, en particulier l’adjonction sur ceux-ci de fonctions de greffage, sur leur complexation et leur caractérisation physicochimique poussée (en particulier, en restant vigilants à la stabilité thermodynamique et l’inertie chimique des complexes).

1) Augmentation de la sensibilité des sondes à base de chélates de gadolinium pour l’imagerie IRM

L’augmentation de la sensibilité des sondes à base de chélates de gadolinium s’appuie sur la théorie de Solomon, Bloembergen et Morgan. Celle-ci définit plusieurs points réputés avoir une action favorable sur l’efficacité de ces systèmes, à savoir : (i) diminution des mouvements de rotation des complexes et (ii) augmentation du nombre de centres Gd par objet. Dans ce contexte nous avons exploré deux types de stratégies :

* la première repose sur l’association de plusieurs chélates de gadolinium assemblés en structure semi-dendritique. Cette solution vise à diminuer les mouvements de rotation des complexes par augmentation de la masse des objets.

Ce travail est mené en collaboration avec le groupe du Pr. Sophie Laurent de l’UMONS et du groupe du Pr. Stefaan de Smedt de l’UGENT. Il est financé par le programme Interreg FWVl (projet 1.1.19 NanoCardio)

Structures développées
Pour en savoir plus : Inorg. Chem. 2019, 12798.

* la seconde repose sur l’élaboration de nano-objets capables d’associer en leur sein des chélates de gadolinium. Le cahier des charges que nous nous sommes fixé est de synthétiser des nano-objets métallés biocompatibles, par des procédés de synthèse utilisant des matériaux et solvants biocompatibles. Enfin, ces nano-objets doivent avoir des diamètres hydrodynamiques compatibles avec une injection par voie parentérale (70 <Ø < 150 nm)

La stratégie choisie consiste à incorporer de façon non covalente des chélates de gadolinium au sein d’hydrogels. Ces hydrogels sont formés par gélification ionique entre deux polysaccharides de charge opposée, le chitosane et l’acide hyaluronique et ce, en présence d’un agent réticulant. Le confinement de fortes teneurs en chélate de Gd dans les pores de l’hydrogel permet d’atteindre des relaxivités proches du maximum prévu par la théorie SBM (r₁∼ 72.3 s⁻¹ mM⁻¹ à 60 MHz). Les images obtenues sur modèle cellulaire à 3T confirment l’efficacité de ces nanoparticules. Un contraste net est ainsi obtenu en mode T₁ et T₂ et ce, à des doses plus faibles que celles normalement administrées.

Ce travail est mené en collaboration avec le Dr. Maité Callewaert et le Pr. M-Christine Andry de l’équipe PFR de l’ICMR, des groupes du Pr. Sophie Laurent de l’UMONS et du Pr. Anca Dinischiotu de l’UBucharest, de la start up Innov’orga et de la SME Synolyne. Il est financé par le programme Euronanomed 2 (projet Gadolymph)

Nanohydrogels encapsulant des chélates de gadolinium
Pour en savoir plus : Angew. Chem. Int Ed., 2012, 9119 ; J. Mater. Chem. B, 2014, 6397 ; Nanotechnology, 2014, 445103 ; Euro. Biotech. J., 2017, 63 ; Nanotechnology, 2017, 28, 55705.
“Materials for Biomedical Engineering - Organic Micro and Nanostructures’, Chapter 13, Ed. A. M. Holban and A. M. Grumezescu, Elsevier, ISBN: 978-0-12-818433-2.

2) Sondes magneto-optiques pour l’imagerie bimodale irm-fli

Les sondes multimodales que nous élaborons sont basées sur l’association de chélates magnétiquement actifs pour l’imagerie IRM et de sondes fluorescentes émettant dans le visible et/ou le proche infra-rouge, pour l’imagerie optique (ou Fluorescence Imaging, FLI). Du fait de la différence de sensibilité entre les techniques, il est nécessaire de renforcer la sensibilité de l’imagerie IRM et pour cela nous développons deux solutions. Pour cela, deux familles d’objets sont explorées :

* la première repose sur l’association sur une plateforme de type acide glutamique, de plusieurs chélates de gadolinium – structures décrites précédemment - pour une sonde optique selon le schéma suivant :

Structure des sondes multimodales

Actuellement, ces sondes sont adressées vers les plaques athéroscléreuses à risque, via l’adjonction d’un peptide spécifique de ce type de plaques. La preuve du concept est effectuée par IRM sur un modèle murin (souris femelles apoE -/-) soumis à un régime « Western diet » favorisant la formation de plaques athéroscléreuses. L’innocuité des sondes ainsi que leur mobilité dans les fluides biologiques sont respectivement évaluées par tests de cytotoxicité et FRAP.

Ce travail est mené en collaboration avec le groupe du Pr. Sophie Laurent de l’UMONS et du groupe du Pr. Stefaan de Smedt de l’UGENT. Il est financé par le programme Interreg FWVl (projet 1.1.19 NanoCardio)

* la seconde repose sur le développement de nanogels fluorescents (émission verte ou rouge) encapsulant des chélates de gadolinium. Les nanogels fluorescents sont obtenus par gélification ionique entre le chitosane et l’acide hyaluronique qui, au préalable, ont été modifiés par greffage de fluorophores. Le taux de greffage des polysaccharides fluorescents est systématiquement contrôlé par une combinaison de techniques physicochimiques (RMN1H, spectroscopie UV-Visible et DOSY). La stabilité des nanogels fluorescents dans les fluides biologiques ainsi que leur inocuité sont également évaluées. Les premiers nanogels fluorescents incorporant des chélates de gadolinium sont en cours d’évaluation en imagerie hybride IRM / FLI.

Ce travail est mené en collaboration avec le Dr. Maité Callewaert et le Pr. M-Christine Andry de l’équipe PFR de l’ICMR, le Dr. Christophe Portefaix du CHU de Reims, des groupes du Pr. Michael Molinari Université de Bordeaux, du Pr. Sophie Laurent de l’UMONS et du Pr. Anca Dinischiotu de l’UBucharest.

Nanohydrogels fluorescents encapsulant des chélates de gadolinium
Pour en savoir plus : Biomacromolecules, 2017, 2756.