Chimie organométallique asymétrique, glycochimie

(Prof. Jean-Bernard Behr, Dr. Jean-Luc Vasse, Dr. Fabien Massicot)

1. Publications récentes

Single or synergistic kinetic resolutions of chiral allylalanes: two complementary routes for the asymmetric synthesis of syn homoallylamines, Coffinet, M.; Behr, J.-B.; Jaroschik, F.; Harakat, D.; Vasse, J.-L., Org. Lett., 2017,19, 6728-6731.

(+)​-​Camphor-​mediated kinetic resolution of allylalanes: a strategy towards enantio-​enriched cyclohex-​2-​en-​1-​ylalane, Coffinet, M.; Massicot, F.; Joseph, J.; Behr, J.-B.; Jaroschik, F.; Vasse, J.-L., Chem. Commun.2017, 53, 111-114.

Polyhydroxylated quinolizidine iminosugars as nanomolar selective inhibitors of α-glucosidases, Vieira Da Cruz, A.; Kanazawa, A.; Poisson, J.-F.; Behr, J.-B.; Py, S.J. Org. Chem., 2017, 9866–9872.

Generation of ε,ε-difluorinated metal-pentadienyl species through lanthanide-mediated C-F activation, Kumar, T.; Massicot, F.; Harakat, D.; Chevreux, S.; Martinez, A.; Bordolinska, K.; Preethalayam, P.; Kokkuvayil Vasu, R.; Behr, J.-B.; Vasse, J.-L.;. Jaroschik, F. Chem. Eur. J. 2017, 23,16460-16465.

Synthesis, Characterization and Reactivity of Formal 20 Electron Zirconocene-​Pentafulvene Complexes, Jaroschik, F.; Penkhues, M.; Bahlmann, B.; Nicolas, E.; Fischer, M.; Massicot, F.; Martinez, A.; Harakat, D.; Schmidtmann, M.; Kokkuvayil Vasu, R.; Vasse, J.-L.; Beckhaus, R. Organometallics, 2017, 36, 2004-2013.

Tetramethylammonium Fluoride, Massicot, F.; Behr, J.-B.e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2017.

Zirconocenes vs. Alanes, a Crucial Choice of the Allyl Source for a Highly Diastereoselective Allylzincation of Non-racemic Chiral Imines, Coffinet, M.; Jaroschik, F.; Vasse, J.-L., Eur. J. Org. Chem.2016, 2319-2326.

Cyclopent-2-enylaluminium as allylzinc precursor for the diastereoselective allylmetallation of non-racemic imines: applications to the synthesis of enantiomerically enriched heterocycles, Coffinet, M.; Lamy, S.; Jaroschik, F.; Vasse, J.-L., Org.Biomol. Chem.2016, 14, 69-73.

Exploring the divalent effect in fucosidase inhibition with stereoisomeric pyrrolidine dimers, Hottin, A.; Wright, D.; Moreno-Clavijo, E.; Moreno-Vargas, A. J.; Davies, G. J.; Behr, J.-B.Org. Biomol. Chem.2016, 14, 4718-4727.

Determination of the relative configuration and conformational analysis of five–membered N-Acyl-iminosugars by relevant 3J coupling constants, LeNouen, D.; Behr, J.-B.; Defoin, A.Chem. Select 2016, 1, 1256-1267.

Expanding the library of divalent fucosidase inhibitors with polyamino and triazole-benzyl bridged bispyrrolidines, Hottin, A.; Carrion-Jimenez, S.; Moreno-Clavijo, E.; Moreno-Vargas, A. J.; Carmona, A. T.; Robina, I.; Behr,J.-B.Org. Biomol. Chem.2016, 14, 3212-3220

A second-generation ferrocene-iminosugar hybrid with improved fucosidase binding properties, Hottin, A.; Scandolera, A.; Duca, L.; Wright, D. W.;Davies, G. J.;Behr,J.-B.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1546-1549.

Titanium and zirconium hydride-Catalysed isomerisation of non-conjugated to conjugated dienes. A selective access to 1-substituted-1,2-dihydrofulvenes, Joseph, J.; Preethanuj, P.; Radhakrishnan, K. V.; Jaroschik, F.; Vasse, J.-L.Org. Lett.2015, 17, 6202-6205.

Reduction of titanocene dichloride with dysprosium: access to a stable titanocene(II) equivalent for phosphite-free Takeda carbonyl olefination, Bousrez G., Déchamps I., Vasse J.-L., Jaroschik F.Dalton Trans.2015, 44, 9359-9362.

Lewis Acid Catalyzed C-3 Alkylidenecyclopentenylation of Indoles: An Easy Access to Functionalized Indoles and Bisindoles, Chand S. S., Sasidhar B. S., Prakash P., Sasikumar P., Preethanuj P., Jaroschik F., Harakat D., Vasse J.-L., Radhakrishnan K. V.RSC Advances 2015, 5, 38075-38084.

Hydroxymethyl-branched polyhydroxylated indolizidines: novel selective α-glucosidase inhibitors, Boisson, J.; Thomasset, A.; Racine, E.; Cividino, P.; Banchelin Sainte-Luce, T.; Poisson, J.-F.; Behr, J.-B.;Py., S. Org. Lett 2015, 17, 3662-3665.

Exploiting the hydrophobic terrain in fucosidases with aryl-substituted pyrrolidine iminosugars, Hottin A.;Wright D., Davies G. J., Behr J.-B.ChemBioChem 2015, 16, 277-283.

Synthesis of 2-carboxymethyl polyhydroxyazepanes and their evaluation as glycosidase inhibitors, Taghzouti H., Goumain S., Harakat D., Portella C., BehrJ.-B., Plantier-Royon R.Bioorg. Chem.2015, 58, 11-17.

Glycosidase inhibitors from the roots of Glyphae brevis, Gossan D., Alabdul Magid A., Kouassi-Yao P., Behr J.-B., Ahibo A., Djakoure L., Harakat D., Voutquenne Nazabadioko L.Phytochemistry 2015, 109, 76-83.

Perfluoroalkylation of nitrones for the synthesis of a series of fucosidase inhibitors, Paszkowska J., Fernandez O., Wandzik I., Boudesoque S., Dupont L., Plantier-RoyonR., Behr J.-B.Eur. J. Org. Chem. 2015, 1198-1202.

2. Projets en cours

a) Dédoublement cinétique d’espèces nucléophiles configurationnellement stables par utilisation d’un sélecteur chiral piégeant sélectivement un énantiomère de l’espèce nucléophile et préservant l’autre, autorisant une réaction subséquente avec un autre réactif électrophile.

Dédoublement cinétique

Exemple : dédoublement cinétique d’allylalanes racémiques et leur utilisation en synthèse.
Un dédoublement cinétique de cycloalkènylalanes (C-5 ou C-6) par le camphre permet d’enrichir la solution en un énantiomère qui réagit avec des aldéhydes pour conduire aux alcools homoallyliques correspondants avec de très bonnes dia- et énantio-sélectivités

Exemple

La réaction du cyclohexénylalane énantiomériquement enrichi sur les imines est également très sélective, mais l’analogue en C-5 conduit à des résultats décevants. Cependant, dans ce cas, le premier dédoublement promu par le camphre peut être combiné à un second par utilisation d’imines portant un auxiliaire chiral adapté. Cette synergie permet d’améliorer la sélectivité de façon significative.

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b) Synthèses stéréosélectives d’hétérocycles azotés polyfonctionnels

Les hétérocycles azotés (azétidines, pyrrolidines, pipéridines, azépanes..) sont des cibles synthétiques particulièrement attractives du fait de leur pertinence biologique. Au laboratoire nous développons des méthodes de synthèse qui conduisent de façon stéréocontrôlée à ces produits en exploitant des réactivités originales de composés organométalliques et/ou des substrats glucidiques comme charpentes moléculaires chirales. L’activité biologique de certains composés est testée au laboratoire (inhibition de glycosidases) ou par des partenaires biochimistes.

Plusieurs approches sont envisagées :

Synthèses stéréosélectives d’hétérocycles azotés polyfonctionnels

c) Activation C-F impliquant des lanthanides (collaboration avec le Dr. Florian Jaroschik, ENSC Montpellier).

Les lanthanides métalliques sont des forts réducteurs avec un potentiel redox de -2,2 V (Ln/Ln3+). Nous avons observé que des liaisons C-F de certains fulvènes fluorés peuvent être activées par ces lanthanides métalliques. Cette réactivité est étudiée actuellement dans le cadre d’une ANR Jeune Chercheur (ACTIV-CF-LAN 2015-2019).

C-F activation