Chimie organométallique (groupe 4 et lanthanides) et transformations stéréosélectives

(Prof. Jean-Bernard Behr, Dr. Jean-Luc Vasse, Dr. Florian Jaroschik, Dr. Fabien Massicot)

1. Publications récentes (2013-2016)

Coffinet, M.; Jaroschik, F.; Vasse, J.-L.. Zirconocenes vs. Alanes, a Crucial Choice of the Allyl Source for a Highly Diastereoselective Allylzincation of Non-racemic Chiral IminesEur. J. Org. Chem. 2016, 2319-2326.

Jaroschik, F.; Momin, A.; Martinez, A.; Harakat, D.; Ricard, L.; Le Goff, X. F.; Nocton, G.. Synthesis and characterization of 1,1’-diphosphaplumbocenes: oxidative ligand transfer reactions with divalent thulium complexes. Organometallics 2016, 35, 2032-2038.

Coffinet, M.; Lamy, S.; Jaroschik, F.; Vasse, J.-L.. Cyclopent-2-enylaluminium as allylzinc precursor for the diastereoselective allylmetallation of non-racemic imines: applications to the synthesis of enantiomerically enriched heterocycles. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 69-73.

Chand, S.S.; Gopalan, G.; Santhini, P. V.; Preethanuj, P.; John, J.; Harakat, D.; Jaroschik, F.; Radhakrishnan K.V.. Lewis Acid Catalysed Regioselective Hydroheteroarylation of Pentafulvenes. Org. Lett. 2016, 18, 964-967.

A. Hottin, D. W. Wright, E. Moreno-Clavijo, A. J. Moreno-Vargas, G. J. Davies, J.-B. Behr.. Exploring the divalent effect in fucosidase inhibition with stereoisomeric pyrrolidine dimers. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 4718-4727

D. LeNouen, J.-B. Behr, A. Defoin.. Determination of the relative configuration and conformational analysis of five–membered N-Acyl-iminosugars by relevant 3J coupling constants. Chem. Select 2016, 1, 1256-1267

A. Hottin, S. Carrion-Jimenez, E. Moreno-Clavijo, A. J. Moreno-Vargas, A. T. Carmona, I. Robina, J.-B. Behr.. Expanding the library of divalent fucosidase inhibitors with polyamino and triazole-benzyl bridged bispyrrolidines. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 3212-3220

A. Hottin, A. Scandolera, L. Duca, D. W. Wright, G. J. Davies, J.-B. Behr.. A second-generation ferrocene-iminosugar hybrid with improved fucosidase binding properties. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1546-1549

Kelly, R. P.; Bell, T. D. M.; Cox, R. P.; Daniels, D. P.; Deacon, G. B.; Jaroschik, F.; Junk, P. C.; Le Goff, X. F.; Lemercier, G.; Martinez, A.; Wang, J.; Werner, D.. Divalent tetra- and pentaphenylcyclopentadienyl europium and samarium sandwich and half-sandwich complexes: synthesis, characterization and remarkable luminescence properties. Organometallics 2015, 34, 5624-5636.

Joseph, J.; Preethanuj, P.; Radhakrishnan, K. V.; Jaroschik, F.; Vasse, J.-L.. Titanium and zirconium hydride-Catalysed isomerisation of non-conjugated to conjugated dienes. A selective access to 1-substituted-1,2-dihydrofulvenes. Org. Lett. 2015, 17, 6202-6205.

Deacon G. B., Jaroschik F., Junk P. C., Kelly R. P.. Bulky group 2 octaphenylmetallocenes and direct access to calcium and ytterbium pseudo-Grignard complexes. Organometallics 2015, 34, 2369-2377

Bousrez G., Déchamps I., Vasse J.-L., Jaroschik F.. Reduction of titanocene dichloride with dysprosium: access to a stable titanocene(II) equivalent for phosphite-free Takeda carbonyl olefination. Dalton Trans. 2015, 44, 9359-9362

Chand S. S., Sasidhar B. S., Prakash P., Sasikumar P., Preethanuj P., Jaroschik F., Harakat D., Vasse J.-L., Radhakrishnan K. V.. Lewis Acid Catalyzed C-3 Alkylidenecyclopentenylation of Indoles: An Easy Access to Functionalized Indoles and Bisindoles. RSC Advances 2015, 5, 38075-38084

J. Boisson, A. Thomasset, E. Racine, P. Cividino, T. Banchelin Sainte-Luce, J.-F. Poisson, J.-B. Behr, S. Py.. Hydroxymethyl-branched polyhydroxylated indolizidines: novel selective α-glucosidase inhibitors. Org. Lett 2015, 17, 3662-3665

Hottin A, Wright D., Davies G. J., Behr J.-B.. Exploiting the hydrophobic terrain in fucosidases with aryl-substituted pyrrolidine iminosugars. ChemBioChem 2015, 16, 277-283

Taghzouti H., Goumain S., Harakat D., Portella C., Behr J.-B., Plantier-Royon R.. Synthesis of 2-carboxymethyl polyhydroxyazepanes and their evaluation as glycosidase inhibitors. Bioorg. Chem. 2015, 58, 11-17

Gossan D., Alabdul Magid A., Kouassi-Yao P., Behr J.-B., Ahibo A., Djakoure L., Harakat D., Voutquenne Nazabadioko L.. Glycosidase inhibitors from the roots of Glyphae brevis. Phytochemistry 2015, 109, 76-83

Paszkowska J., Fernandez O., Wandzik I., Boudesoque S., Dupont L., Plantier-Royon R., Behr J.-B.. Perfluoroalkylation of nitrones for the synthesis of a series of fucosidase inhibitors. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1198-1202

Joseph, J.; Jaroschik, F.; Radhakrishnan, K. V.; Vasse, J.-L.; Szymoniak J.. Titanium Catalyzed Hydroalumination of Conjugated Dienes: Access to Fulvene Derived Allyl Aluminium Reagents and Their Diastereoselective Reactions with Carbonyl Compounds. Chem. Eur. J. 2014, 20, 5433.

Clergue, S.; Vasse, J.-L.. Sequential Hydrozirconation/Cyclization of Dienes, a New Route toward Trans 2-Substituted Vinylcyclopentanes. Org. Lett. 2014, 16, 1506.

Joseph, J.; Jaroschik, F.; Radhakrishnan, K. V.; Vasse, J.-L.; Szymoniak, J.. Pentafulvene-derived η3-allyltitanocenes as intermediates for the stereoselective functionalization of 5-membered carbocycles. Chem. Commun. 2013, 49, 4549.

Bousrez, G.; Jaroschik, F.; Martinez, A.; Harakat, D.; Nicolas, E.; Le Goff, X. F.; Szymoniak, J.. Reactivity differences between 2,4- and 2,5-disubstituted zirconacyclopentadienes: a highly selective and general approach to 2,4-disubstituted phospholes. Dalton Trans. 2013, 42, 10997.

Hajdi, M.; Blondelle, C.; Martinez, A.; Vasse, J.-L.; Szymoniak, J.. A Hydrozirconation/Iodination-Mediated Access to Tetrahydroquinolizinium Salts. Application to the Synthesis of Lupinine and (-)-Epiquinamide. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1029.

Behr J.-B, Chavaria D., Plantier-Royon R.. Trifluoromethide as a strong base: [CF3-] mediates dichloromethylation of nitrones by proton abstraction from the solvent. J. Org. Chem. 2013, 78, 11477-11482.

Hottin A., Wright D., Dubar F., Steenackers A., Delannoy P., Biot C., Davies G. J., Behr J.-B.. Fucosidase Inhibition by Pyrrolidine–Ferrocene Hybrids: Rationalization of Ligand-Binding Properties by Structural Studies. Chem. Eur. J. 2013, 19, 9526-9533.

2. Projets en cours

a) Génération d’espèces organométalliques par fonctionnalisation sélective de diènes

Un premier volet concerne la fonctionnalisation de pentafulvènes via une méthode originale d’hydroalumination catalysée par le titane. Ce travail a été réalisé dans le cadre d’une collaboration avec un laboratoire indien au NIIST Trivandrum, financé par le CEFIPRA. Cette nouvelle méthodologie de génération d’allylalumium est poursuivie au laboratoire et vise à mettre en place i) des réactions d’allylmétallation diastéréosélectives d’imines non-racémiques et ii) d’étudier la réactivité de ces allylmétaux dans des processus de résolution cinétique. Ces travaux sont réalisés par un doctorant recruté en octobre 2014.

Génération d’espèces organométalliques par fonctionnalisation sélective de diène

b) Nouvelles méthodologies avec des systèmes bimétalliques métaux du groupe IV et lanthanides

Les métallocènes divalents de titane et de zirconium ont trouvé de nombreuses applications en synthèse organique. Une possibilité de générer ces complexes hautement réactifs est la réduction de précurseurs tétravalents par des lanthanides métalliques. Ainsi, la combinaison Cp2ZrCl2 avec du lanthane métallique a permis d’accéder sélectivement à une première série de phospholes disubstitués en position 2 et 4 à partir d’alcynes vrais. Avec le système Cp2TiCl2/Dysprosium une simplification de l’oléfination de groupements carbonyles d’après la méthode de Takeda a été réalisée, notamment un procédé « one-pot » à température ambiante et sans phosphite. Ces travaux ont été réalisés dans le cadre d’une thèse financée par la région Champagne-Ardenne (2011-2014). Des études mécanistiques et le développement de nouvelles applications sont en cours.

Nouvelles méthodologies avec des systèmes bimétalliques métaux du groupe IV et l

c) Activation C-F impliquant des lanthanides

Les lanthanides métalliques sont des forts réducteurs avec un potentiel redox de -2,2 V (Ln/Ln3+). Nous avons récemment montré que l’ytterbium peut réagir avec le pentafluorobenzène pour former sélectivement le 1,2,4,5-tetrafluorobenzène et [YbF2]. Nous avons également observé que des liaisons C-F de certains fulvènes fluorés peuvent être activées par des lanthanides métalliques. Ces deux cas sont actuellement étudiés dans le cadre d’une ANR Jeune Chercheur (ACTIV-CF-LAN 2015-2019).

Activation C-F impliquant des lanthanides

d) Synthèse de complexes organométalliques de lanthanides à base de ligands polyaryl-cyclopentadiényles

Dans le cadre d’une collaboration franco-australienne, des nouveaux complexes de lanthanides divalents portant des ligands tétra ou pentaphenylcyclopentadiényles ont été synthétisés. Des complexes divalents sont connus pour leur fort potentiel de réducteur à un électron. Dans notre cas, l’encombrement stérique et l’influence électronique des ligands donnent à ces complexes une stabilité importante. En plus, les complexes d’europium présentent des propriétés très prometteuses en luminescence. Ce sujet est développé par un doctorant recruté en co-tutelle URCA/ James Cook University (Australie) (2015-2019).

Synthèse de complexes organométalliques de lanthanides à base de ligands polyary

e) Synthèses stéréosélectives d’hétérocycles azotés polyfonctionnels

Les hétérocycles azotés (azétidines, pyrrolidines, pipéridines, azépanes..) sont des cibles synthétiques particulièrement attractives du fait de leur pertinence biologique. Au laboratoire nous développons des méthodes de synthèse qui conduisent de façon stéréocontrôlée à ces produits en exploitant des réactivités originales de composés organométalliques et/ou des substrats glucidiques comme charpentes moléculaires chirales. L’activité biologique de certains composés est testée au laboratoire (inhibition de glycosidases) ou par des partenaires biochimistes.

Synthèses stéréosélectives d’hétérocycles azotés polyfonctionnels