INHI-SIAL
« Synthèse d’analogues soufrés du DANA, inhibiteurs potentiels de la neuraminidase humaine hNEU1. »
Co-financé par la Région Grand-Est et le FEDER
Montant de l’aide accordée : 48 140 €
Durée : 1 an (septembre 2021-août 2022)
Porteurs de projet : Dr. Murielle Muzard, Pr. Richard Plantier-Royon
Au cours du vieillissement, la dégradation des fibres élastiques, composées principalement d’élastine, génère des peptides dérivés de l’élastine qui contribuent notamment au développement de nombreuses pathologies vasculaires liées à l’âge. Une des thématiques principales de recherche de l’UMR URCA/CNRS 7369 MEDyC concerne le complexe récepteur de l’élastine, situé dans la membrane plasmique et composé de trois sous-unités : un récepteur nommé Elastin Binding Protein, une protéine protectrice, la cathepsine A et une neuraminidase ou sialidase, la hNEU1. La hNEU1 est une exo-glycosidase qui hydrolyse un acide sialique terminal sur des glycoconjugués. Cette enzyme est un régulateur clé de l’activation d’un grand nombre de récepteurs membranaires responsables de différents processus biologiques tels que la prolifération cellulaire, la signalisation cellulaire, l’inflammation ou le développement de maladies cardiovasculaires liées au vieillissement des tissus. Le développement d’inhibiteurs de la neuraminidase/sialidase humaine hNEU1, thématique de recherche prioritaire pour le groupe « Glycoscience et Modélisation » (GeM) de l’ICMR dans le cadre du projet quinquennal 2018-2022, permettrait des avancées significatives dans le domaine de la compréhension du développement des maladies vasculaires liées au vieillissement.
La plupart des inhibiteurs connus de neuraminidases sont assez peu sélectifs, empêchant ainsi leur usage thérapeutique. Des études de modélisation et de docking quantique sur un modèle de la NEU1 (Pr. E. Hénon, Dr. H. Khartabil, groupe GeM), effectuées à l’aide du Centre de Calcul Régional ROMEO, ont permis de sélectionner en amont de ce projet plusieurs structures moléculaires présentant, in silico, une bonne affinité pour le site actif de l’enzyme. Parmi ces composés cibles, notre équipe de recherche a focalisé son attention sur des analogues soufrés insaturés d’un inhibiteur connu (DANA), analogues présentant en outre la possibilité d’introduire de la diversité moléculaire sur le groupe N-acyle.
Dans le cadre d’un partenariat ICMR/MEDyC, l’objectif du projet proposé vise la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la sialidase hNEU1 ainsi que l’évaluation biologique des molécules préparées.
Une voie d’accès à cette famille de molécules, utilisant comme matière première le D-xylose, pentose abondamment présent dans la biomasse lignocellulosique, est proposée par une séquence synthétique utilisant les compétences de notre équipe dans le domaine de la synthèse d’analogues soufrés de sucres.
Après synthèse des composés, il s’agira de réaliser l’évaluation biologique et biochimique des molécules cibles préparées en mesurant leur capacité à inhiber l’activité sialidase de NEU1 dans deux modèles cellulaires différents.